Поделиться


История

Кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика РАМН П.В. Сергеева МБФ


Первая в стране кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии была организована на медико-биологическом факультете 2-го Московского медицинского института им. Н.И.Пирогова  профессором Павлом Васильевичем Сергеевым в 1968 г. Ее создание стало следствием  бурного роста физико-химической биологии во второй половине ХХ века и  прогресса в области разработки новых способов регуляции функций живых систем с помощью физических факторов (электромагнитное излучение) и химических соединений (лекарственные средства)  на основе глубокого понимания механизмов функционирования биоструктур на молекулярном уровне.

При создании первой в стране кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии на первом в стране медико-биологическом факультете, призванном готовить врачей-исследователей, в первую очередь было уделено внимание постановке практикумов по молекулярной фармакологии и радиобиологии  для студентов. Обучаясь на этих практикумах применению современных методов  изучения механизмов действия лекарственных средств на молекулярном уровне, студенты получают необходимые навыки для будущей экспериментальной работы.  Повышение качества практикума неразрывно связано с прогрессом научных исследований, проводимых сотрудниками и аспирантами кафедры.  

В последние годы все шире в учебном процессе используются новые современные формы обучения с использованием информационных технологий, начал работать компьютерный класс, позволяющий проводить объективный контроль знаний студентов. При этом педагогическая деятельность органично сочетается с интенсивной научно-исследовательской работой сотрудников кафедры и научно-исследовательской лаборатории молекулярной фармакологии, работающей при  кафедре.

Основными направлениями исследований, выполняемых на кафедре, являются  лекарственная рецепторология, фармакология контрастно-диагностических веществ, стероидных гормонов, средств, вызывающих зависимость, радиационная фармакология. При кафедре в разные годы были организованы научно- исследовательские лаборатории фармакогенетики, радиоизотопных методов исследования, молекулярной фармакологии, биотрансформации лекарственных средств и отдела по изучению молекулярных механизмов наркоманий, большинство из которых впоследствии стали отдельными научными подразделениями.

Большую помощь П.В. Сергееву в формировании кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии и организации учебного процесса оказали ее первые преподаватели Р.Д. Сейфулла и И.Е. Ковалев.



Сейфулла Рошен Джафарович (д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации), работая ассистентом кафедры фармакологии 2-го МОЛГМИ им Н.И.Пирогова, явился первым приглашенным сотрудником курса фармакологии, а затем кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии (1966 – 1975 гг), где работал старшим преподавателем, доцентом и профессором. Совершенствовал практикум и лекционный курс по теории рецепторов фармакологических препаратов, механизмам действия гормонов, фармакологии свертывания крови и другим проблемам. Руководил научным студенческим кружком и отвечал за учебно-методический процесс. Научный интерес и публикации были связаны с изучением механизма действия стероидных гормонов.


Ковалев Игорь Ефимович  (д.м.н., профессор) с 1967 по 1972 г – старший преподаватель курса, а затем доцентом кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии медико-биологического факультета. В 1970 году под руководством профессора П.В. Сергеева им была защищена первая в СССР докторская диссертация по иммунофармакологии, что позволило ему организовать первую в стране лабораторию иммунофармакологии, возглавить направление исследований, связанных с исследованием фундаментальных проблем биохимических основ иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям и разработать концепцию иммунохимической функциональной системы гомеостаза.






Курс радиобиологии был создан П.В. Сергеевым вместе с Самуилом Петровичем Ярмоненко.

В лаборатории фармакологической генетики при кафедре  молекулярной фармакологии и радиобиологии РГМУ в 1975 г. была поставлена задача изучить феномен индивидуальных реакций на бензодиазепиновые транквилизаторы с генетических позиций. Впервые в мире фармакогенетическая  разработка  при полигенном контроле  эффекта была  доведена академиком РАМН, профессором С.Б.Середениным до уровня клинико–фармакологических решений и практического использования в  экстремальной медицине.

Время подтвердило целесообразность и своевременность создания кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии: за эти годы возникли новые направления фармакологической науки, во многом опередившие аналогичные исследования в России и за рубежом. К одному из таких направлений относится разработанная на кафедре концепция многоэтапности действия стероидных гормонов.

В 70-80-е годы в работах сотрудников кафедры (Ю.П. Денисов, Г.В. Шутко, С.Ш. Сулейманов, Т.Г. Пухальская, Т.А. Тихонова, Е.Н. Карева, А.С. Духанин и др.) были сформулированы основные положения  мембранной теории действия гормонов, идентифицированы молекулярные участники и механизмы трансформации гормонального сигнала стероидов в биологический ответ клеток-мишеней (П.В.Сергеев, Н.Л.Шимановский, А.С.Духанин). Используя различные методологические подходы, была показана первоочередная роль плазматической мембраны в преобразовании внеклеточного химического стимула, впервые были получены экспериментальные свидетельства наличия мембранных участков специфического связывания стероидных гормонов. В дальнейшем с помощью методов молекулярной биологии независимыми авторами из Германии, Англии, США подтверждено наличие на плазматических мембранах клеток-мишеней  рецепторных структур для природных стероидов и их синтетических аналогов.

Использование теоретических и экспериментальных предпосылок мембранного этапа действия стероидов послужило основой для создания оригинальных тест-систем предварительной оценки индивидуальной чувствительности больных бронхиальной астмой, острым лимфобластным лейкозом к гормональной терапии (А.С. Духанин).

На кафедре молекулярной фармакологии и радиобиологии разработан принципиально новый научный подход изучения фармакологической регуляции функции клетки. Он включает анализ динамической топографии рецепторов биологически активных веществ в совокупности с активностью ключевых ферментов метаболизма и систем вторичных посредников.

Благодаря предложенному научному подходу, было выявлено изменение функционирования плазмамембранного и цитозольного звеньев рецепторного аппарата клеток-“мишеней” половых стероидов при гиперпластических процессах эндометрия и миометрия человека (Е.Н.Карева). Причем изменяется не только количество рецепторов, но и их связывающие свойства, как к натуральным стероидам, так и к фармакологическим препаратам. Предложенный подход позволяет оценить индивидуальную чувствительность ткани-мишени к стероидным препаратам и открывает возможность назначения адекватного гормонального лечения.

Результаты  комплексного изучения функционирования клеток эндометрия человека при гиперплазиях  позволили совместно  с сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии  педиатрического факультета (зав.  - академик РАМН Г.М.Савельева) отнести пациенток с железисто-кистозными полипами в периоде постменопаузы к группе высокого риска развития рака эндометрия. Связывающая емкость рецепторов эстрадиола и прогестерона значительно варьирует в зависимости от вида патологии тканей матки, а также изменяются количество и аффинитет указанных рецепторов. Рецепторы эстрадиола и прогестерона неодинаково связывают свои синтетические аналоги и природные гормоны. Эта разница еще более выражена при гиперплазиях эндометрия и миометрия человека. Отмечены значительные вариации аффинитета эстрогенных рецепторов  к тамоксифену в зависимости от степени дифференцировки опухоли эндометрия. Поиск новых  рецепторотропных соединений среди эстрогенов, антиэстрогенов (трифенилэтилены и диарилиндолилэтилены),  гестагенов (пентараны) и антигестагенов должен повысить эффективность лекарственной терапии гиперпластических процессов в матке и снизить количество побочных эффектов.

Другим клинически значимым выводом, полученным совместно с врачами МОНИИАГ (зав. – член-корреспондент РАМН В.И.Краснопольский), является следующее: наличие полноценного рубца на матке не является противопоказанием для родоразрешения через естественные родовые пути. Это значительно сокращает количество послеродовых осложнений у матери и ребенка. Используя указанный методический подход, были изучены новые гормональные препараты, перспективные для использования в клинической практике:  высокоактивные гестагены – бутагест, мецигестон,  оральный контрацептивный  препарат (бутагест + нистранол), антигестагенное соединение - мифепристон (Е.Н.Карева, Н.Ю.Ткачева, Е.В.Соловьева, Н.В.Кирпичникова).

Проблема гормонотерапии сердечно-сосудистых заболеваний занимает важное место в современной кардиологии. Особый интерес представляет возможность  использования эстрогенных и гестагенных лекарственных препаратов для лечения и профилактики заболеваний системы кровообращения.

Одним из первых в отечественной  фармакологии глубокий анализ кардиотропного действия стероидных гормонов дал профессор, доктор медицинских наук А.И.Матюшин, изучивший механизмы кардиопротекторного действия известных эстрогенов и новых их производных, содержащих нитрогруппу, при заболеваниях системы кровообращения.

Экспериментальные исследования свидетельствуют о защитном эффекте эстрадиола при экспериментальном инфаркте миокарда, его влиянии на ряд функционально-метаболических процессов, определяющих жизнеспособность миокардиальных клеток: тонус коронарных сосудов, сократительную активность сердца, процессы перекисного окисления липидов, стабильность лизосомальных мембран, а так же о наличии  у  эстрогенов антиаритмических свойств.

Обнаруженная сердечно-сосудистая активность эстрогенных гормонов и лежащие в ее основе механизмы говорят о перспективности дальнейшего анализа кардиотропной активности эстрогенов с целью выяснения целесообразности их практического использования при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Доцентом кафедры, кандидатом медицинских наук Огурцовым С.И. в тимоцитах крыс впервые обнаружен протеолитический фермент с оптимумом активности в области щелочных значений рН (щелочная протеиназа), активность которого повышается при введении экспериментальным животным глюкокортикоидов и их синтетических аналогов. В малоизученной области фармакологии – лекарственной регуляции кожи работает доцент кафедры, доктор медицинских наук Т.В.Ухина, предложившая новые способы лекарственной коррекции патологических процессов в коже, вызванных нарушениями гормональной регуляции.  Установлено, что лизосомальный аппарат тканей кожи подвержен  регулирующему влиянию стероидных гормонов, заключающемуся в изменении активности и высвобождения ферментов из мембран лизосом и, следовательно, степени расщепления ими различных клеточных и внеклеточных субстратов. Стероидные гормоны в концентрациях, близких к физиологическим, взаимодействуют со специфическими связывающими участками мембран лизосом кожи. Влияние гидрокортизона, эстрадиола, прогестерона и тестостерона на процессы свободнорадикального окисления в коже зависят от соотношения изменений, вызываемых гормонами в системах, стимулирующих генерацию перекисей, с одной стороны, и компоненты антиперекисной защиты, с другой стороны. Факторами, изменяющими эти системы, могут служить стимуляция или ингибирование ферментов редокс-системы глутатиона, фосфолипазы Ав плазматических мембранах или лизосомах фибробластов, а также уровня в них внутриклеточного кальция.

В начальной фазе развития исследованных дерматозов (аллергический дерматит, псориаз) в дерме и/или эпидермисе происходят изменения липидного обмена, ведущие к нарушению функций лизосом и интенсификации свободнорадикальных процессов. Это, в значительной степени, можно  купировать введением прогестерона, что дало основание для  рекомендации гестагенов  при комплексной терапии псориаза и, возможно, других дерматозов.

Сотрудники нашей кафедры – кандидаты медицинских наук – доценты Н.С.Чермных, А.В.Семейкин и ассистент Ю.А.Андреев совместно с сотрудниками УзНИИ химии растений провели тщательное изучение биологической активности анаболических стероидов, что позволило им предложить для клинического  применения препарат экдистен. Применение радиоиндикаторного метода исследования биосинтеза белков позволило установить, что экдистен повышает кругооборот миофибриллярных и саркоплазматических белков в скелетных мышцах разного типа, в то время как действие метандростенолона ярче проявляется в медленно сокращающихся мышцах.

Продолжением разрабатываемых на кафедре идей избирательности действия гормональных средств стероидной природы на основе специфической тропности к рецепторам плазматических мембран и внутриклеточных структур стал поиск новых противоопухолевых препаратов (доцент, к.м.н. Семейкин А.В., к.м.н., с.н.с., Маяцкая Е.Е., к.м.н., с.н.с., Фетотчева), сочетающих в одной молекуле часть, ответственную за направленный транспорт (эстроген), и часть, обеспечивающую цитотоксическое действие (хлорэтиламин). 




Широкое распространение получил разработанный на кафедре под руководством профессора Р.Б.Стрелкова принципиально новый метод противолучевой защиты организма млекопитающих, включая человека, от действия ионизирующих излучений с помощью газовых гипоксических смесей, содержащих 10% кислорода (ГГС-10). Метод получил апробацию в ведущих онкологических центрах нашей страны и за рубежом. В клинической практике доказана реальная возможность повышения радиорезистентности организма человека как по тесту снижения вегетативных реакций, так и по уменьшению лучевых повреждений, определяемых морфологическими методиками.

Более 30-ти лет сотрудники работают в области второго научного направления кафедры – изучение органотропности и токсичности контрастных средств. Этой теме посвящены кандидатские и докторские диссертации академика РАМН П.В. Сергеева, член-корреспондента РАМН Н.Л.Шимановского, доцента Е.Н.Болотовой, с.н.с.В.Н.Большева, ассистента А.Г.Белых, с.н.с. В.О.Панова, с.н.с. А.А.Темнова, с.н.с. И.В.Шабунина, с.н.с. С.В.Егоровой, с.н.с. Ю.К. Наполова и др.

Традиционным направлением научных исследований кафедры является изучение биологической природы искусственного контрастирования, что привело к созданию теории органотропности контрастных средств, согласно которой для гепатотропных веществ существуют транспортные системы в крови и мембранах клеток печени, функционирующих по принципу “молекулярного узнавания”, а для нефротропных веществ - специальные механизмы секреции и концентрирования в почечных канальцах.

 На основе изучения контрастирующей способности, безопасности, фармакодинамики и фармакокинетики ряда йод- и гадолинийсодержащих органических соединений созданы современные диагностические средства.

 Разработан метод оценки индивидуальной чувствительности пациентов к действию изученных препаратов, основанный на определении активации системы комплемента по альтернативному пути в сыворотке крови. Получены фармакологические обоснования целесообразности использования антигистаминных средств, глюкокортикоидов и ингибиторов протеолиза для профилактики и лечения побочных реакций, вызываемых рентгеноконтрастными средствами.

Внедрение в производство и медицинскую практику 6 лекарственных форм рентгеноконтрастных средств определяет медико-социальное и народно-хозяйственное значение исследований, а изучение молекулярных механизмов накопления, экскреции, токсичности и метаболизма диагностических средств вносит существенный вклад в развитие теоретических аспектов искусственного контрастирования.

В 80-х годах началось внедрение в клинику магнитно-резонансной томографии и магнитно-резонансных контрастных средств. С этой целью на кафедре была начата разработка отечественного препарата этой группы на основе комплексонов гадолиния.

В результате этих работ при участии сотрудников кафедры (П.В.Сергеев, Н.Л.Шимановский, Е.Н.Болотова, В.О.Панов) был получен первый  оригинальный отечественный магнитно-резонансный контрастный препарат Дипентаст, который был создан на основе металла-лантаноида гадолиния.

Дипентаст оказывает сильное влияние на время релаксации спиновой решетки, результатом чего является усиление контрастирования изображения, наблюдаемое при проведении МРТ с использованием препарата.

Дипентаст отвечает всем требованиям, предъявляемым к магнитно-резонансным контрастным средствам: дает воспроизводимый эффект в отношении изменения скоростей релаксации модельных систем (буферных растворов) и тканей экспериментальных животных (мыши, крысы), прямо пропорциональный его концентрации; обладает хорошей диагностической активностью и эффективен при проведении магнитной резонансной томографии у крыс с экспериментальной ишемией головного мозга и опухолями РС-45; в максимально диагностических дозах не влияет на гемостаз человека in vitro и кроликов in vivo; имеет высокую степень безопасности; при применении в диагностических дозах сочетает достаточную контрастирующую способность с необходимой длительностью нахождения в организме и тканях и с быстрой элиминацией.

Более 10-лет сотрудники кафедры занимаются изучением перфторорганических соединений (Н.Л.Шимановский,  Е.Н.Болотова). Совместно с сотрудниками института реаниматологии РАМН  (Москва) было показано, что перфторан in vitro способен улучшать микрореологические показатели крови больных со значительными гемореологическими расстройствами: уменьшать скорость образования  и прочность крупных и мелких агрегатов эритроцитов.

Перфтораны уже давно используются в клиниках многих стран как кровезаменители. С целью создания на их основе новых рентгеноконтрастных средств в  состав этих  соединений был введен бром, что позволило создать новый препарат – Липобром, который обладает газотранспортными свойствами и низкой токсичностью. Исследования  показали, что липобром обладает рентгеноконтрастными свойствами и эфективно контрастирует печень, селезенку и крупные сосуды крыс через 17 минут после внутривенного введения. Это позволяет рекомендовать его для дальнейшего изучения с целью создания на его основе нового контрастного средства, тропного к ретикуло-эндотелиальной системе.

Обнаружена новая возможность использования препарата Феррум Лек для контрастирования внутренних органов пациентов при магнитно-резонансной томографии (Панов В.О.)

Научная работа сотрудников кафедры  отражена  в многочисленных публикациях и  выступлениях на научных конференциях, симпозиумах, съездах у нас в стране и за рубежом. Практическим воплощением основных научных достижений кафедры (теория органотропности лекарственных средств, концепция “узнающих систем” плазматических мембран клеток-мишеней) стало создание ряда оригинальных лекарственных препаратов для искусственного контрастирования (Липотраст, Дипентаст),  гормональной регуляции репродуктивной функции у женщин (Бутагест, Мецигестон), для лечения алкогольной интоксикации (Аспагель), аллергических заболеваний (Диацин) и др.

Большинство результатов научных исследований обобщены в монографиях, одна из которых “Рецепторы” удостоена Государственной премии Российской Федерации, многих обзорах и оригинальных статьях. Их приоритет подтвержден рядом патентов и свидетельств на изобретения.

Основные научные достижения сотрудников кафедры изложены в следующих  монографиях и книгах:
1. Рентгеноконтрастные средства. (П.В.Сергеев) Москва, “Медицина”, 1971г.
2.  Молекулярные аспекты действия стероидных гормонов. (Сергеев П.В., Сейфулла Р.Д., Майский А.И.)  Москва, “Наука”,1971г.
3. Биологические мембраны. Москва, “Медицина”, 1973г (редактор П.В.Сергеев).
4.  Введение в иммунофармакологию. (Сергеев П.В., Ковалев И.Е.) Изд. Казанского университета, 1972г.
5.  Физико-химические механизмы и гормональная регуляция свертывания крови. (Сергеев П.В., Сейфулла Р.Д., Майский А.И. ) Москва, “Наука”, 1974г.
6.  Витамин Д. ( Сергеев П.В., Тажибаев Ш.С., Сейфулла Р.Д.) Алма-Ата, “Наука”, 1974г.
7. Радиационная  фармакология. (Сергеев П.В., Шашков В.С., Саксонов П.П.) Москва, “Медицина”, 1976г.
8. Краткий курс молекулярной фармакологии. Горький, 1975 г (редактор П.В.Сергеев).
9. Рентгеноконтрастные средства. (Сергеев П.В., Свиридов Н.К., Шимановский Н.Л.) Москва, “Медицина”, 1980г.
10. Биохимическая фармакология. Москва, «Высшая школа», 1982 г. (П.В.Сергеев - редактор)
11. Стероидные гормоны.  (П.В.Сергеев) Москва, “Наука”, 1984г.
12. Рецепторы. (Сергеев П.В., Шимановский Н.Л.) Москва, “Медицина”,1987г.
13. Контрастные средства. (Сергеев П.В., Свиридов Н.К., Шимановский Н.Л.) Москва, “Медицина”,1993г.
14. Очерки биохимической фармакологии. (Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л.) Москва, “Фармединфо“, 1996г.
15. Рецепторы. (П.В. Сергеев, Н.Л.Шимановский, В.И.Петров.) Москва-Волгоград "Семь ветров", 1999 г.
16. Грустные страницы. Из жизни фармаколога.  (Сергеев П.В.).Москва, 2000.
17. Очерки отечественной фармакологии (Сергеев П.В., Петров В.И., Шимановский Н.Л.). Москва , 2001.
18. Контрастные средства (П.В.Сергеев, Ю.А.Поляев, А.Л.Юдин, Н.Л.Шимановский). Москва, 2007 г.

Все сотрудники кафедры являются квалифицированными специалистами, проводят занятия, практикумы и читают лекции по молекулярной фармакологии и радиобиологии на высоком профессиональном уровне. Большинство из них являются выпускниками  медико-биологического факультета.

На кафедре подготовлено и успешно защищено более 100 докторских и кандидатских диссертаций. Сотрудники кафедры являются авторами более 50 патентов и свидетельств на изобретения.

Мы поддерживаем тесные творческие связи с коллегами других кафедр нашего университета, многих медицинских учреждений и научно-исследовательских центров. Результаты исследований имеют не только  фундаментальное, но и большое практическое значение, о чем свидетельствуют ежегодно защищаемые на кафедре кандидатские и докторские диссертации, патенты и 40-50 печатных работ в год, публикуемых нами в центральной печати и различных научных сборниках.

Главным итогом деятельности кафедры стало обучение более 3 000 студентов медико-биологического факультета основам молекулярного механизма действия лекарственных средств и ионизирующего облучения и современным методам их изучения.

На кафедре со времени ее основания работает научно-студенческий кружок, которым руководит в настоящее время профессор А.И.матюшин.  Кружковцы не только углубленно изучают достижения отечественной и зарубежной фармакологии, но и самостоятельно занимаются научной работой, результаты которой обязательно докладывают на Пироговской научно-студенческой конференции РГМУ, Национальных Всероссийских конгрессах «Человек и лекарство», на научных конференциях и симпозиумах. Многие студенты, занимающиеся в кружке, к концу учебы в университете имеют несколько печатных работ, опубликованных в центральной печати и научных сборниках.

На кафедре есть спецкурс по актуальным вопросам  молекулярной фармакологии радиобиологии, на котором высокопрофессионально читают студентам лекции по фармакологии, радиобиологии, современным компьютерным технологиям и нанотехнологиям, гемостазу, фитотерапии. На спецкурс, которым руководит  профессор А.И.Матюшин, часто приглашают с докладами и  лекциями ведущих специалистов Москвы в области фармакологии, медицины и диагностики.

За эти годы выполнено более 200 дипломных работ. Многие выпускники медико-биологического факультета  стали специалистами высшей квалификации в области молекулярной фармакологии и радиобиологии.

Среди выпускников кафедры заслуженный деятель науки РФ, профессор Сейфулла Р.Д.; академик РАМН, лауреат Государственных премий Середенин С.Б.; профессор И.Е. Ковалев и др. Они возглавляют в России новые  направления в фармакологии: Середенин С.Б. – фармакогенетику,  Сейфулла Р.Д. – спортивную фармакологию, И.Е.Ковалев – иммунофармакологию. Выпускники кафедры занимают ключевые  позиции в ВУЗах и научно-исследовательских институтах Российской Федерации и стран СНГ (профессора, заведующие кафедр и проректоры: Ш.Тажибаев, С.Имамбаев, Д.Мухамбетов, С.Ш.Сулейманов, В.Д.Ничога и др.).

В настоящее время  на кафедре работает около 20 преподавателей и научных сотрудников, среди которых член-корреспондент РАМН, 5 профессоров; 6 докторов медицинских наук; 7 доцентов, кандидатов медицинских наук; старший    преподаватель и 1 ассистент, кандидат медицинских наук. Кафедра непрерывно пополняется молодыми сотрудниками – аспирантами, студентами и выпускниками медико-биологического факультета, которые являются источником новых научных достижений, будущим кафедры.