Проблемы в борьбе с онкологией
Зарождение и развитие опухоли — сложный и многоэтапный процесс, в котором участвуют многие факторы, включая метастатические и ангиогенные явления. Один из способов борьбы с ним — таргетная терапия, направленная на специфическое блокирование роста раковых клеток.
В опухоли есть определенная молекула, за счет которой раковые клетки быстро размножаются и избегают агрессии со стороны иммунной системы. Она является мишенью для таргетного препарата. Перед началом терапии предварительно проводят специальные исследования для ее выявления.
Однако сегодня есть ряд проблем, связанных с лечением.
В первую очередь — устойчивость многих злокачественных новообразований к большинству существующих методов терапии. Даже действие таргетных препаратов (антител или ингибиторов протеинкиназ) иногда бывает непродолжительным, потому что в опухоли имеются клетки с нормальным (немутантным) генотипом, устойчивым к данным лекарствам.
Кроме того, таргетные препараты требуют постоянного приема, однако при этом они очень дорогие, из-за чего малодоступны. Цена на лекарство обусловлена колоссальной стоимостью разработки моноклональных антител, из которых оно состоит.
Перспективная альтернатива
Синтетические пептиды на порядок дешевле в производстве, их скрининг также более экономичен. Есть и другие преимущества, которые делают подход к онкотерапии, основанный на их применении, перспективным направлением.
«Такие молекулы имеют большой потенциал: они малотоксичны для организма, способны взаимодействовать как с поверхностными, так и с внутриклеточными мишенями опухолевых клеток, вызывая торможение пролиферации или апоптоз клеток», — рассказал Муса Рахимович.
Катионные пептиды взаимодействуют с молекулами клеточной мембраны раковых клеток, нарушая их структуру и индуцируя гибель клетки. Но это лишь один из возможных механизмов. Другой связан с взаимодействием катионных пептидов с внутриклеточными молекулярными мишенями, белками-шаперонами.
Раковые клетки имеют сильный отрицательный заряд за счет наличия на поверхности клетки отрицательно заряженных фосфолипидов, гепаран-сульфатов и подобных молекул. Также они содержат много специфического белка, важного фактора транскрипции — нуклеолина, в котором есть большой отрицательно заряженный участок.
Катионные пептиды хорошо взаимодействуют именно с этими отрицательно заряженными молекулами и вызывают апоптоз — клеточную смерть. Это подтвердили эксперименты.
Важное исследование
Муса Рахимович отметил: «Перспективной противоопухолевой стратегией является создание гибридных соединений на основе конъюгатов природных полифенолов с синтетическими катионными пептидами, включая и дендримерные, проявляющих мощную антиоксидантную активность. В данном случае можно ожидать появления кооперативного противоопухолевого эффекта».
В рамках этой темы сотрудники Института иммунологии ФМБА России синтезировали ряд новых пептидов. На основе данных по цитотоксичности и антипролиферативной активности был определен спектр пептидных конструкций, обладающих избирательной цитотоксичностью в отношении опухолевых линий.
Задачей ученых является конструирование активных катионных пептидов для терапии злокачественных опухолей, вызывающих гибель раковых клеток. Такие работы не являются новостью: имеется довольно много исследований в этой области. Однако ранее авторы использовали линейные пептиды. Их недостаток — быстрая деградация под действием ферментов биологической среды.
Ученые консорциума «Иммуномедицина-2030» применяют в исследованиях дендримерные (разветвленные) катионные пептиды. Наличие нескольких катионных цепей приводит к кооперативным эффектам, то есть к заметно более сильному взаимодействию при связывании с другой молекулой на клетке. Кроме того, дендримерные структуры намного более устойчивы к деструкции в биологической среде.
В настоящее время продолжается поиск и синтез более активных катионных пептидов: ученые проводят первичный скрининг и выявляют, какие из них и в какой степени индуцируют апоптоз клеток. Далее планируется изучение действия пептидов на опухолевых моделях in vivo.