Основное (опубликованные) результаты (с указанием новизны и значимости):

1. Мы провели оценку in silico, in vitro и in vivo 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил) ацетамидо]этансульфоната калия (соединение 1) в качестве потенциального пролекарства для улучшения когнитивных функций при ишемическом повреждении головного мозга. Используя методы in silico, мы предсказали фармацевтическую эффективность и возможную безопасность на моделях крыс. Кроме того, данные in silico показали нейропротекторные свойства соединения 1, которые были дополнительно подтверждены экспериментами in vitro на модели, индуцированной глутаматной эксайтотоксичностью, в культурах нейронов коры новорожденных крыс. Затем мы проверили, способен ли компонент 1 преодолевать гематоэнцефалический барьер у интактных и ишемизированных животных. Соединение 1 улучшало поведение животных как у интактных, так и у ишемизированных крыс, и, несмотря на то, что концентрация в интактном мозге была низкой, мы все же наблюдали значительное снижение тревожности и повышение активности. Мы использовали молекулярный докинг и молекулярную динамику, чтобы подтвердить нашу гипотезу о том, что соединение 1 может влиять на функцию рецептора AMPA. На крысиной модели острой очаговой ишемии головного мозга мы изучали влияние соединения 1 на поведение и неврологический дефицит. Эксперимент in vivo продемонстрировал, что соединение 1 значительно уменьшило неврологический дефицит и улучшило регрессию неврологических симптомов, исследовательское поведение и тревожность. Таким образом, здесь мы впервые показываем, что соединение 1 можно рассматривать как средство для восстановления когнитивных функций.
2. Устойчивым спросом пользуются более эффективные и, предпочтительно, более удобные и экологичные синтетические решения для функционализации кумариновых каркасов. Орто-формилирование незамещенного умбеллиферона по Даффу было пересмотрено в этом исследовании. Условия реакции были оптимизированы на основе данных анализа литературы и привели к неожиданно быстрому орто-формилированию умбеллиферона с получением смеси изомеров орто-формильного положения. Тщательные исследования по разделению орто-формилированных умбеллиферонов с использованием хроматографических методов и методов перекристаллизации, а также оценка их растворимости в обычных органических растворителях привели к полному разрешению 8-формил- и 6-формилумбеллиферонов. Приводится точный протокол одновременного получения, экстракции и очистки 8-формил- и 6-формилумбеллиферонов, а также дается краткий обзор перспективных исследований биологической и фармакологической активности этих соединений.

Цели проекта: Настоящий проект направлен на разработку мультитаргетных антидепрессантов нового поколения, обладающих минимальными побочными эффектами с сохранением или даже превосходящих, терапевтические эффекты уже существующих препаратов.

Основной исполнитель: Бауков Юрий Иванович

Лаборатория-исполнитель: НИЛ синтетических нейротехнологий НИИ трансляционной медицины

Заказчик и номер гранта: РНФ, 21-73-20250

Срок выполнения: 2021-2024 гг.