Информация о ходе выполнения проекта Минобрнауки России по Соглашению о предоставлении субсидии № 075-15-2020-807 от 07.10.2020 (внутренний номер 13.1902.21.0020) на выполнение работ по теме «Фундаментальные основы современной иммунотерапии».

В ходе выполнения проекта в 2022 году было получено несколько фундаментальных результатов мирового уровня, закладывающих основу для развития нового поколения подходов к иммунотерапии аутоиммунных и онкологических заболеваний.

Получены новые данные по последовательностям Т-клеточных рецепторов, специфичных к антигенам, ассоциированным с развитием диабета 1-го типа. Проведена систематизация информации по итогам всего проекта, идентифицированы два наиболее перспективных с терапевтической точки зрения кластера вариантов Т-клеточных рецепторов, распознающих два различных антигена в различающихся HLA контекстах. Таким образом, заложены основы как для разработки терапевтических подходов, нацеленных на конкретные генные сегменты Т-клеточных рецепторов, так и основы для рациональной стратификации пациентов для такой терапии. Для формирования практической основы развития этого направления, разработаны рекомендации для проведения клинического исследования с использованием секторальной деплеции субпопуляций Т-лимфоцитов при диабете 1-го типа.

Проведена масштабная работа по исследованию роли В-лимфоцитов в опухолевом окружении. В частности, проведен транскриптомный анализ коллекции образцов, сортированных опухоль-инфильтрирующих B-лимфоцитов памяти, экспрессирующих IgA либо IgG из образов опухолей лёгкого и почки. Показана повышенная экспрессия генов FCRL4 и RUNX2 в IgA-B-лимфоцитах из рака лёгкого. Предложен механизм, описывающий роль IgA-B-лимфоцитов в патогенезе рака лёгкого.

Проведен обобщенный анализ полученных данных для рака мочевого пузыря с использованием разработанного нами нового алгоритма идентификации кластеров (функциональных модулей) коэкспрессирующихся генов. Идентифицировано 27 модулей, каждый из которых был проаннотирован по обогащению известных клеточных сигнатур, а также сигнатур, характеризующих различные иммунологические процессы. Разработаны рекомендации для проведения клинического исследования по иммунотерапии рака мочевого пузыря на когорте пациентов с локально-распространенной и метастатической уротелиальной карциномой, направленного на валидацию разработанной модели предсказания ответа на иммунотерапию.

Проведен обобщенный анализ полученных транскриптомных данных для светлоклеточного рака почки, а также углубленный анализ перспективности блокирования сигналинга IL-6 в терапии светлоклеточного рака почки (RCC). На основе этих исследований, разработаны рекомендации для проведения клинических исследований анти-IL-6R терапии пациентов с метастатическим RCC. Определен прогностический маркер ответа на анти-IL6R, в соответствии с ним определена таргетная популяция пациентов.

Проведен обобщенный анализ полученных транскриптомных данных и анализ перспективности подавления неадекватных типов иммунного ответа при аденокарциноме легкого. На основе имеющихся доклинических и клинических данных предложено блокирование IL17A в качестве сопутствующей терапии аденокарциномы легкого. Разработаны рекомендации для проведения клинических исследований анти-IL17A терапии у пациентов с метастатической аденокарциномой легкого. Определены критерии выделения таргетной популяции пациентов.

Проведено скрининговое исследование Т-клеточного ответа в отношении групп и отдельных MiHA-антигенов методом ELISPOT на расширенной когорте реципиентов при алло-ТГСК (n=20). Проведено полноэкзомное секвенирование пар донор-реципиент и анализ всего накопленного массива данных. Определены частоты встречаемости потенциально иммуногенных MiHA-антигенов реципиента. Разработан подход и идентифицирован ряд новых потенциально иммуногенных MiHA-антигенов клеток гемопоэза реципиента для наиболее частых вариантов HLA I класса. Проведенный анализ представленности потенциально иммуногенных MiHA в парах донор-реципиент демонстрирует возможность включения в алгоритм подбора донора при алло-ТГСК оценки числа потенциально иммуногенных антигенов реципиента в паре донор-реципиент с целью повышения вероятности направленного иммунного ответа трансплантата против гемопоэтических клеток реципиента и, таким образом, снижения риска тяжелой РТПХ и снижения частоты рецидивов.

Впервые выполнено продолжительное слежение за клональными Т-клеточными экспансиями и изменениями кластеров Т-клеточных рецепторов в нескольких функциональных субпопуляциях Т-лимфоцитов для оценки течения хронических воспалительных процессов. Проведенный анализ впервые показал высокую персистентность конвергентных кластеров Т-клеточных рецепторов во времени, при долговременном наблюдении на большой глубине репертуара. Значимую долю от установленных персистирующих кластеров занимали про-воспалительные кластеры фенотипа Th1-17. Проработаны пути терапии пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями на фоне острой вирусной инфекции, проведено сравнительное клиническое исследование.

Все задачи третьего этапа работ выполнены в соответствии с планом-графиком исполнения обязательств и условиями технического задания Соглашения о предоставлении субсидии от «07» октября 2020 года № 075-15-2020-807 (внутренний номер 13.1902.21.0020).