На основе QSAR моделей для мишеней, связанных с лечением цереброваскулярных нарушений, определены наиболее важные для активности структурные фрагменты, а также проведена оптимизация структур соединений-кандидатов. На основании выполненных in silico исследований выбраны потенциальные соединения-лидеры. Продукты раскрытия 1,3-пропансультонового кольца при его взаимодействии с амидами пиридинкарбоновых кислот были охарактеризованы с помощью элементного анализа, спектральными методами (1D, 2D ЯМР 1H, 13C), а также РСА. Выявлена зависимость выхода продуктов реакции от положения (орто-, мета-, пара-) заместителя в гетероароматическом фрагменте. На основе спектроскопических, рентгеновских и квантово-химических расчетных данных предложена структура переходного состояния "субрат-1,3-пропансультон" в исследуемой реакции нуклеофильного замещения. Предложен механизм, включающий открытие 1,3-пропансультонового кольца по связи C–O с последующей координацией (расстояние чуть более 2 Å) через атом углерода к атому азота пиримидинового фрагмента. Более высокий выход продукта в случае мета-замещенных субстратов может быть вызван открытием сультонового цикла в переходном состоянии за счет образования внутримолекулярных Н-связей между сульфо- и амидными группами. На основе анализа карт ESP определены положения сайтов связывания реагентов с потенциальным комплексообразователем в пространстве.
В рамках данного проекта была проведена оценка ADMET параметров согласно которой все синтезированные вещества должны обладать хорошей растворимостью, низкой цитотоксичностью и высокой мембранной проницаемостью. Мембранная проницаемость пиридинкарбоновых кислот предположительно будет лучше мембранной проницаемости, лактамов. На основании количественной оценки аффинности к сайтам связывания зоны контакта TR-4/MD-2 и активным сайтам ЦОГ-1/2 показала достаточно высокая вероятность такого связывания. В исследованиях in vitro подтверждена низкая цитотоксичность соединений в тесте МТТ. По уровню экспрессии целевых генов в клеточных моделях воспаления и ишемий показана противовоспалительная и нейропротективная активность ряда соединений, среди которых выявлены соединения лидеры.

Цели проекта: Предлагаемый проект ориентирован на разработку, создание и установление механизмов действия мультитаргетных соединений для лечения цереброваскулярных нарушений.

Основной исполнитель: Негребецкий Вадим Витальевич, зав отд мед химии и токсикологии

Лаборатория-исполнитель: Отдел медицинской химии и токсикологии

Заказчик и номер гранта: РФФИ, 20-03-00858 А

Срок выполнения: 2020-2022 гг.